Endocrinopatías por inmunoterapia oncológica / Endocrinopathies by oncological immunotherapy

La relación entre inmunidad y cáncer es compleja. Las células tumorales desarrollan mecanismos de evasión a las respuestas del sistema inmunitario. Esta capacidad permite su supervivencia y crecimiento. La inmunoterapia ha transformado el tratamiento oncológico mejorando la respuesta inmunitaria contra la célula tumoral. Esta se basa en el bloqueo de los puntos de control inmunitario mediante anticuerpos monoclonales contra la molécula inhibidora CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico [CTLA-4]) y la proteína 1 de muerte celular programada y su ligando (PD-1/PD-L1). Aunque los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) son fármacos bien tolerados, tienen un perfil de efectos adversos conocido como eventos adversos inmunorrelacionados (EAI). Estos afectan varios sistemas, incluyendo las glándulas endocrinas. Los eventos adversos endocrinos más frecuentes son la disfunción tiroidea, la insuficiencia hipofisaria, la diabetes mellitus autoinmune y la insuficiencia suprarrenal primaria. El creciente conocimiento de estos efectos adversos endocrinos ha llevado a estrategias de tratamiento efectivo con el reemplazo hormonal correspondiente. El objetivo de esta revisión es reconocer la incidencia de estas nuevas endocrinopatías, la fisiopatología, su valoración clínica y el manejo terapéutico. (AU)

The relationship between immunity and cancer is complex. Tumor cells develop evasion mechanisms to the immune system responses. This ability allows their survival and progression. Immunotherapy has transformed cancer treatment by improving the immune response against tumor cells. This is achieved by blocking immune checkpoints with monoclonal antibodies against cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) and programmed cell death protein 1 and its ligand (PD-1 / PD-L1). Although the immune checkpoint inhibitors (ICIs) are well tolerated drugs, they have a profile of adverse effects known as immune-related adverse events (irAES). These involve diverse systems, including the endocrine glands. The most frequent endocrine immune-related adverse events are thyroid and pituitary dysfunction, autoimmune diabetes mellitus and primary adrenal insufficiency. The increasing knowledge of these irAES has led to effective treatment strategies with the corresponding hormonal replacement. The objective of this review is to recognize the incidence of these new endocrinopathies, the physiopathology, their clinical evaluation, and therapeutic management. (AU)

Surgical management of pediatric Cushing's disease: an analysis of 15 consecutive cases at a specialized neurosurgical center / Estratégia cirúrgica na doença de Cushing em pacientes pediátricos: análise de 15 casos consecutivos operados em centro neurocirúrgico especializado

OBJECTIVE: The aim of this study was to review the results of surgery for pediatric patients with Cushing's disease who were less than 18 years old and underwent transsphenoidal surgery in a specialized center during a 25-year period. SUBJECTS AND METHODS: Retrospective study, in which the medical records, histology and pituitary imaging of 15 consecutive pediatric patients with Cushing's disease (mean age: 13 years) were evaluated by the same team of endocrinologists and a neurosurgeon from 1982 to 2006. Patients were considered cured when there was clinical adrenal insufficiency and serum cortisol levels were below 1. 8 µg/dL or 50 nmol/L after one, two, three, or seven days following surgery; they therefore required cortisone replacement therapy. Follow-up was for a median time of 11.5 years (range: 2 to 25 years). RESULTS: Clinical and biochemical cure was achieved in 9/15 patients (60 percent) exclusively after transsphenoidal surgery. Hypopituitarism was observed in four patients; growth hormone deficiency, in two; permanent diabetes insipidus, in one case. CONCLUSIONS: Cushing's disease is rare in children and adolescents. Transsphenoidal surgery is an effective and safe treatment in most of these patients. Plasma cortisol level < 1. 8 µg/dL following surgery is the treatment goal and is a good predictive factor for long-term cure of Cushing's disease.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar os resultados cirúrgicos em pacientes pediátricos com doença de Cushing com idade inferior a 18 anos, submetidos à cirurgia transfenoidal num centro especializado, durante um período de acompanhamento de 25 anos. SUJEITOS E MÉTODOS: Estudo retrospectivo dos prontuários médicos de 15 pacientes pediátricos com doença de Cushing (idade média de 13 anos), sendo avaliados aspectos clínicos, laboratoriais, histológicos e radiológicos. Todos os pacientes foram avaliados pela mesma equipe de endocrinologistas e operados por um mesmo neurocirurgião, entre 1982 e 2006. O tempo médio de seguimento foi 11,5 anos (2 a 25 anos). Os pacientes foram considerados curados quando houve insuficiência adrenal e níveis de cortisol plasmático inferiores a 1,8 µg/dL ou 50 nmol/L no pós-operatório um, dois, três ou sete dias após a cirurgia; estes pacientes necessitaram de reposição de corticosteroide. RESULTADOS: Cura clínica e bioquímica foi alcançada em 9/15 pacientes (60 por cento) após a cirurgia transfenoidal. Hipopituitarismo foi observado em quatro pacientes; déficit de hormônio de crescimento, em dois; diabetes insípido permanente, em um. CONCLUSÕES: A doença de Cushing é rara na infância e na adolescência. A cirurgia transfenoidal é um tratamento efetivo e seguro para a maioria dos pacientes. Uma concentração de cortisol plasmático < 1,8 µg/dL nos primeiros dias pós-cirurgia transfenoidal é o objetivo do tratamento e um fator preditivo tardio para a cura da doença de Cushing.

Insuficiência adrenal primária como primeira manifestação de câncer pulmonar metastático / Primary adrenal insufficiency as first manifestation of metastatic lung cancer

A insuficiência adrenal primária é, na maioria das vezes, causada por infecções e adrenalite auto-imune. Metástases adrenais são relativamente comuns em neoplasias de pulmão, mas usualmente são assintomáticas, mesmo quando bilaterais. Há poucos relatos de metástases adrenais levando à insuficiência adrenal. Descrevemos aqui um caso de insuficiência adrenal primária como primeira manifestação clínica de neoplasia pulmonar metastática. Paciente de 59 anos, feminina, branca, tabagista, queixava-se de dor em flanco direito associada a náuseas e emagrecimento. Exames laboratoriais confirmaram o diagnóstico de insuficiência adrenal primária. Iniciou tratamento com prednisona e fludrocortisona, com melhora progressiva dos sintomas. Na investigação da etiologia, tomografia computadorizada (TC) de abdômen mostrou aumento bilateral das adrenais. Foi submetida à biopsia de adrenal, com citopatológico positivo para células malignas. Linfonodo supraclavicular esquerdo foi biopsiado, com anátomo-patológico (AP) confirmando adenocarcinoma metastático, com imunohistoquímica sugerindo pulmão como sítio primário. Atentar para o diagnóstico de insuficiência adrenal nesse contexto é importante, porque os sintomas iniciais são inespecíficos, podendo ser atribuídos à neoplasia

Primary adrenal insufficiency is, in most cases, caused by infections and autoimmune adrenalitis. Adrenal metastasis are relatively common in lung cancer, but they are usually asymptomatic, even when bilateral. There are few reports of adrenal metastasis as a cause of adrenal insufficiency. We describe a case of primary adrenal insufficiency presenting as the first clinical manifestation of metastatic lung cancer. A 59 year-old, white, smoker woman, complaining of right flank pain associated with nausea and weight loss. Laboratory exams confirmed the diagnosis of primary adrenal insufficiency. It was started treatment with prednisone and fludrocortisones with progressive improvement. At the etiologic investigation, abdominal computadorized tomography (CT) showed bilateral increase of the adrenal glands. It was performed an adrenal biopsy and the cytologic study was positive for malignant cells. It was made another biopsy, of a supraclavicular lymph node, and the histopathologic study revealed a metastatic adenocarcinoma, immunohistochemistry study suggested lung as the primary site. Awareness of this diagnosis is important because initial symptoms of adrenal insufficiency are unspecific and may misguidedly be attributed to the neoplasm

Eje hipotalamo-hipofisiario-suprarrenal en pacientes con terapia corticoesteroidea / Hypothalamus-hypophysial-suprarenal axis in patients with corticosteroid therapy

Se hizo un estudio prospectivo de pacientes sometidos a terapia corticoesteroidea por diversas causas, con el objeto de evaluar la integridad del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal. Cuatro pacientes habían recibido terapia corticoesteroidea a corto plazo (menor o igual a una semana). 6 pacientes, terapia intermedia (entre 1 y 2 semanas) y 20 pacientes recibieron terapia corticoesteroidea a tiempo prolongado (mayor a 6 semanas). Se describe el tipo de inhibición del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal, y se hizo un seguimiento en aquellos pacientes inhibidos a quienes se pudo descontinuar la terapia corticoesteroidea. Con respecto a la inhibición del eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal nos encontramos lo siguiente: 12 casos (un 40%) tenían niveles normales de cortisol basal; mientras que los 18 pacientes restantes, (un 60%) mostraron niveles plasmáticos de cortisol basal bajo, luego de suspendido el tratamiento. Se observó que el mayor número de pacientes inhibidos corresponden al grupo que recibió tratamiento corticoesteroideo prolongado, (mayor a 6 semanas)